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一盆“冷水”引发深思!Science:新型癌症免疫疗法遭遇“重大挫

时间:2018-05-14 10:27 作者:未知
 

 

 


A class of drugs meant to help unleash T cells (blue) on cancer cells (red) stumbled in a recent trial.STEVE GSCHMEISSNER/SCIENCE SOURCE上个月,生物科技公司Incyte的IDO抑制剂epacadostat的大规模临床试验令人惊讶地失败了。这一坏消息很快在制药行业内引起了反响。有三家公司已经取消、暂停或缩减了针对epacadostat或两种类似药物的其他III期临床试验。一年前,前景光明IDO全称为吲哚胺-双加氧酶。研究表明,该酶能够通过“破坏”T细胞活化所需的色氨酸使其失去杀伤癌细胞的能力。理论上来说,抑制IDO的作用可以激活T细胞,恢复其抗癌作用。IDO抑制剂正是基于这一理论开发的癌症药物。一年前,IDO抑制剂的前景看起来还是一片光明的。在美国临床肿瘤学协会2017年6月召开的一次会议上,有医生报道称,在一项包含40名黑色素瘤患者的实验中,epacadostat与检查点抑制剂Opdivo的联合缩小了25名患者的肿瘤,响应率几乎是单独使用Opdivo的两倍。此外,另一项针对63名黑色素瘤患者的epacadostat试验也取得了令人印象深刻的结果。更值得一提的是,该药似乎在其他类型的肿瘤中也能发挥很好的作用。关键III期临床试验失败了未参与任何试验的耶鲁大学免疫肿瘤学家Mario Sznol说:“尽管小型的、II期临床试验的结果并不总能预测一种癌症药物在随机 III 期临床试验中的表现,但epacadostat的前期数据是非常令人信服的。”然而,遗憾的是,在Incyte公司的一项III期临床试验中,epacadostat联合一种免疫检查点抑制剂并没有表现出比单独使用Keytruda更优的PFS临床益处。
三家公司突然暂停、取消或缩减了针对IDO抑制剂的13项临床试验。Incyte的首席医疗官Steven Stein在一次电话会议上说:“结果是令人失望的,epacadostat并未能如我们所愿。”为什么会失败?对于这一结果,很多科学家和研发人员感到非常疑惑。IDO是一个“坏靶点”吗?Incyte的化合物是有缺陷的吗?是不是因为epacadostat被用在了错误的肿瘤类型或患者上?“这些都是我们能够列出的导致IDO抑制剂失败的理由。”Sznol说。有观点认为,问题应该是出在药物上,而不是IDO是个“坏靶点”。因为一些IDO抑制剂会结合AHR,从而抑制免疫系统发挥抗癌作用。这与设计这类药物的意图是相反的。“先前,IDO抑制剂很快被用于多个临床试验中,但现在的结果让我们认识到,这类药物并不像我们认为的那么简单。事实上,目前来说,很多关于IDO的问题我们还没有弄清楚,包括IDO究竟是如何抑制免疫系统的,以及哪些免疫细胞参与其中。” 德国海德堡大学的神经免疫学家Michael Platten感慨道。不要“过度放大”这一失败不过,该领域的科学家们仍然普遍认为,在与检查点抑制剂联合使用时,靶向IDO是有意义的。礼来公司的相关负责人表示,未来,他们将利用特异性的生物标志物来筛选最可能对IDO抑制剂做出反应的患者。芝加哥大学的免疫肿瘤学家Tom Gajewski在最近的一次癌症会议上也指出,在IDO试验中,