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重大发现!Nature:PD

时间:2017-11-20 10:27 作者:[db:来源]
 

 

 


图片来源:网络11月15日最新发表的这项新研究中,来自德国的一个科学家小组发现,在一种被称为T细胞非霍奇金淋巴瘤的癌症小鼠模型中,PD-1抗体免疫疗法不但没发挥抗癌作用,还促进了肿瘤进展。这究竟是怎么回事呢?
图片来源:Nature一种先前未知的角色原来,在对T-NHL进行调查期间,研究人员揭示了PD-1在T细胞癌症中一种先前未知的角色。研究中,作者们使用一种T-NHL小鼠模型,在这种模型中,一个T细胞子集被设计成能表达驱动人类T-NHL的癌蛋白。这些T细胞不断增殖,最终导致癌症。随后,通过利用基因筛选引入随机突变到小鼠T细胞中,研究人员发现,干扰PD-1的表达诱导了癌性T细胞的大量增殖。此外,在人类中,编码PD-1的基因的突变与更具侵袭性的淋巴瘤有关。
PD-1受体蛋白的双重角色:a)先前的研究发现,PD-1在T细胞表面表达,当它与肿瘤细胞表达的配体结合后,PD-1信号会使得T细胞失活,阻止对抗肿瘤的免疫响应。科学家们开发的PD-1抗体阻断了PD-1与其配体结合,并促进与T细胞激活相关的PI3K信号通路。最终,抗PD-1疗法触发了抗癌免疫响应;b)这项新研究证实,在T细胞非霍奇金淋巴瘤小鼠模型中,PD-1信号会阻止癌性T细胞的增殖。同时在这些小鼠中,抗PD-1治疗能够通过重新激活癌性T细胞使它们继续增殖,从而加剧病情恶化。对于这些发现,研究者们认为,这是在情理之中的,因为在T-NHL中,T细胞就是肿瘤细胞。因此,正常情况下,PD-1与其配体结合会抑制癌性T细胞的增殖,那么,反过来,PD-1基因发生突变或者用药物抑制了PD-1的活性后,起到的作用则是激活癌性T细胞的活性。这一推理在该研究中也得到了证实。研究人员指出,使用PD-1抗体治疗T-NHL模型小鼠导致了癌性T细胞快速、致命的增殖。多篇文章揭示PD-1抗体的阴暗面
图片来源:Nature这些新发现强调了在临床使用PD-1抗体治疗可能带来的非常危险的副作用。也正是在这项成果发表的同一天,Nature杂志发表了一篇题为《癌症免疫疗法:PD-1受体抑制的阴暗面》报道。该文章解释了为什么PD-1抗体在治疗不同癌症时会产生如此差异化的反应。文章称,首先,我们需要考虑到T细胞群体是多样的,包含了具有不同功能和特征的多个细胞亚型。有研究称,PD-1抗体激活的只是一个特定的T细胞亚型,而不是对整个群体产生普遍的影响。这表明,只有当PD-1抗体诱导了特定T细胞亚型的增殖,才可能会使癌症恶化。这也部分解释了为什么“先前有研究报道称,用PD-1抗体治疗T细胞淋巴瘤患者,但是并没有产生促进癌症恶化这类灾难性的后果。” 研究者们认为,可能这其中涉及了其它的机制:也许PD-1抑制剂激活了对抗肿瘤的其他类型细胞,或者它并没有对这些患者中癌性T细胞产生影响。第二,我们还需考虑到,PD-1抗体也会影响癌症环境中其它类型的细胞,如,可吞噬受损细胞的巨噬细胞。需要注意的是,在肿瘤环境中,巨噬细胞不一定能消除肿瘤细胞,相反,它们还会促进肿瘤的生长。