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重要发现!Science子刊:修复“明星靶点”PD

时间:2017-11-19 10:27 作者:[db:来源]
 

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图片来源:SciencePD-L1及其伙伴分子PD-1可能是目前最广为人知的癌症免疫疗法靶点。PD-L1作为一种“面具”分子,与PD-1“联手”,能够让癌细胞躲过T细胞的识别和杀伤。近几年,基于对癌细胞这一免疫逃逸机制的破解,科学家们开发出了多个抑制PD-1/PD-L1的颠覆性抗癌药物。那么,PD-L1分子究竟与糖尿病有什么关系呢?
图片来源:Science Translational Medicine11月15日,发表在Science Translational Medicine上这篇论文中,来自波士顿儿童医院的科学家们发现,1型糖尿病小鼠和人类患者缺乏PD-L1分子。经改造后能表达更多PD-L1分子的血液干细胞抑制了来自1型糖尿病小鼠和患者的细胞中的自身免疫反应,并逆转了糖尿病小鼠中的高血糖症。研究证实,这些经过处理的干细胞注射到小鼠体内后,会迁移到胰腺中。在短期内,几乎所有的小鼠都被治愈了,并且有三分之一的小鼠在它们的生命周期内维持了正常的血糖水平。Animation illustrating a new cell-based therapy for type 1 diabetes. Credit: Andrea Panigada【视频地址】https://v.qq.com/x/page/z05052rgtia.html
PD-L1发挥关键作用事实上,先前已经有一些研究尝试利用免疫疗法来治疗1型糖尿病。遗憾的是,这些尝试几乎都是失败了。在这一研究中,科学家们做了一件非常重要的事情:他们调查了糖尿病小鼠和人类患者血液干细胞的转录组,想弄清这些细胞的蛋白质表达情况。利用基因表达微阵列,他们发现,来自糖尿病小鼠和人类患者的血液干细胞中,控制PD-L1分子表达的基因调控因子网络被改变了。这带来的结果是,阻止了PD-L1的表达,甚至是在疾病早期的时候。进一步的研究表明,在1型糖尿病的背景下,PD-L1分子具有强大的抗炎作用。具体来说,PD-L1分子与炎症性T细胞上的PD-1受体结合后,会导致T细胞死亡或者变得“不活跃”。
Microscopic image of a mouse pancreas showing the immune checkpoint molecule PD-L1 in green. Credit: M. Ben Nasr et al., Science Translational Medicine (2017)增加PD-L1表达成功逆转糖尿病论文的通讯作者Paolo Fiorina博士说:“血液干细胞具有免疫调节能力,但是在糖尿病小鼠和患者中,它们的能力是受损的。这些缺陷的血液干细胞会促进炎症,可能还会导致疾病的发生。” 那么,恢复PD-L1分子的表达是否能够治疗糖尿病呢?当研究者们利用一种无害的病毒作为“载体”,将PD-L1的健康基因引入到血液干细胞中后,这种经改造的细胞成功在小鼠中逆转了糖尿病。他们还发现,通过用包含3个小分子的“鸡尾酒”处理血液干细胞也能获得相同的效果。注射这些改造后的细胞到小鼠体内,真的能重塑免疫系统。
图片来源:以上视频计划进行临床试验论文的第一作者Moufida Ben Nasr表示,克服PD-L1缺陷可能会成为治疗1型糖尿病的新疗法。