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“大神”Carl June深度长文:癌症免疫疗法,未来必定光明!

时间:2017-01-12 09:40 作者:生物观察
 

 

 


近年来,T细胞免疫疗法的发展为癌症治疗带来了新的希望。在这篇题为“Driving gene-engineered T cell immunotherapy of cancer”的综述中,宾夕法尼亚大学的Carl H June教授和Laura A Johnson系统回顾了过继T细胞免疫疗法的发展历史,重点介绍了TCR-T和CAR-T疗法的研究现状,以及未来需要克服的瓶颈。打开大门的TIL疗法2002年,发表在Science杂志上题为“Cancer regression and autoimmunity in patients after clonal repopulation with antitumor lymphocytes”的研究中,美国国家癌症研究所Steven Rosenberg的研究小组利用从患者肿瘤中提取出的T细胞,经体外扩增回输到患者体内后成功治疗了转移性黑色素瘤。虽然这一成果是激动人心的,但TIL疗法却面临着一些的挑战:1)并不是所有的患者都有可切除的肿瘤;2)并不是所有可切除的肿瘤都有淋巴细胞;3)并不是所有淋巴细胞都具有抗肿瘤活性;4)即便是在肿瘤可切除,且含有具有抗肿瘤功能淋巴细胞的情况下,还需要很长时间扩增这类细胞到治疗水平,许多患者经不起这样的等待。 此外,这类疗法还需要高成本的设备和经验丰富的操作者来培养和检测TIL。因此,即便有50%的客观缓解率,这类治疗策略仍然很大程度上被“闲置”了。TCR-T疗法带来的希望2006,Rosenberg研究小组在Science杂志上发表了另一项重要成果:首例成功的TCR工程淋巴细胞临床试验。
图1具体来说,研究人员将表达T细胞受体的“改造版”淋巴细胞通过静脉注射回输到患者体内。参与试验的17名转移性黑色素瘤患者中,有2人出现了抗肿瘤响应。虽然这离治愈还很遥远,也比TIL疗法响应率低,但却证明了基因工程外周血T细胞确实能够在晚期转移性癌症中发挥作用。在该部分内容中,作者们围绕亲和力、治疗除黑色素瘤外的其它癌症等方面,回顾了近十年TCR-T疗法的研究进展。
表3
CAR-T疗法“登场”虽然TCR-T细胞疗法确实在某些病例中被证明是有效的,但它也有许多限制性。举例来说,TCR对肿瘤抗原具有靶向亲和力,既能够识别细胞内抗原,也能够识别胞外抗原,但这种广泛的识别依赖于主要组织相容性复合体的存在。区别于TCR-T细胞疗法,科学家们开发出的另一种工程T细胞疗法——CAR-T——不依赖MHC就能够高度特异性地靶向肿瘤抗原。【详细】CAR的概念最初由Zelig Eshhar等科学家在1989年的一篇PANS中提出。该综述中,作者们首先回顾了CAR结构的更新换代史。小编曾在《Nature综述:如何让CAR-T疗法驶向未来?》一文中详细介绍过类似内容【详细】。
图3: 随后,他们介绍了靶向CD19的CAR-T疗法对抗血液学恶性肿瘤的“成功故事”、讨论了毒副作用细胞因子释放综合征、CAR-T疗法在实体瘤中的应用、如何限制毒性等内容。
表4: 目前,在ClinicalTrials.gov网站上共有39个利用CAR-T细胞治疗实体瘤的临床试验。其中,大部分疗法是靶向肿瘤相关自体抗原,包括HER2、GD2、cMET、EGFR、MUC1、EphA2、GPC3、CD133 和CD171;少数是靶向非肿瘤抗原,如VEGFR、FAP。