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癌症研究大师Nature发表新观点:lncRNAs能编码具有重要功能的多

时间:2016-12-31 07:23 作者:生物观察
 

 

 


过去十年间的科学研究几乎都集中在基因组中2%的蛋白编码区域,却忽视了占据大部分的那98%,也就是之前被称为“垃圾”DNA的非编码遗传物质。但是越来越的研究证明这些区域具有重要的作用,近期来自贝斯以色列女执事医疗中心等处的研究人员发现了长链非编码RNA (lncRNA)在调控细胞元件方面可能扮演了关键角色,这将为癌症,以及肌肉再生的基因调控提出新的观点。这一研究成果公布在12月26日的Nature杂志上。领导这一研究的是著名癌症遗传学家Pier Paolo Pandolfi,他早在1994年开始了肿瘤生物学和遗传学方向的研究生涯,他的研究组曾成功利用小鼠模型揭示了多种肿瘤发病的分子机理和遗传学机制,包括白血病、淋巴瘤以及前列腺癌等实体肿瘤。长链非编码RNA (lncRNA)来自DNA,与mRNAs以同样的方式被转录,但是却不会被翻译成蛋白质,虽然lncRNAs没有产生相应长度的蛋白,但研究人员认为这些分子中可能包含了编码非常短的蛋白或多肽的序列。“这些小而隐蔽的多肽实际上是否具有功能,还是只是细胞中的‘翻译噪音’,目前不得而知,” Pandolfi说,“我们研究组希望能了解lncRNA是否编码功能性多肽,以及这些多肽到底有什么重要性。”研究人员利用计算机分析手段预测已知lncRNA分子可能编码的多肽,然后通过质谱确定这些假定的多肽是否表达了,结果“利用这种方法,我们发现了许多隐藏的多肽,并分析了其中的一个,”Pandolfi说。这个特殊的lncRNA分子就是 LINC00961,能编码90个氨基酸长的一个多肽。各种分子与生化实验表明, LINC00961 编码的这个多肽在mTORC1蛋白复合物活性调控方面扮演了重要角色,后者正是细胞内的一个关键营养感应因子,调控了多个细胞进程,比如翻译,代谢,细胞生长和增殖,改变其功能会导致癌症等疾病的发生。研究人员发现 LINC00961能特异性阻断mTORC1感应氨基酸刺激的能力,因此他们将这种多肽命名lncRNA SPAR 。通过进一步的分析,研究组发现SPAR编码lncRNA在许多类型组织中大量表达,比如肌肉。小鼠实验也证明了这种分子对mTORC1的作用,SPAR多肽能帮助调控肌肉再生能力和受损修复。而且值得注意的是,如果阻断肌肉受损小鼠中LINC00961 的表达,就会导致SPAR水平降低,促使mTORC1 活性最大化,促进组织再生。这项研究结果表明lncRNAs 可能具有不同的角色与功能,虽然它们不会编码大型蛋白,但却会生成小分子多肽,调节关键细胞元件的活性,这也延伸了人类基因组中编码多肽基因的功能。此外,这项研究也为mTORC1活性调控提出了新观点,“靶向这些调节器具有治疗方面的优势,比如调控mTORC1细胞和组织活性,而不影响其在另外组织和细胞类型中的活性,”文章的另外一位作者John Clohessy说。事实上,许多lncRNAs的一个关键特征就是其高度组织特异性。因此靶向lncRNA编码的小分子多肽将能为组织特异性调控常见细胞元件提出一种新途径。同时由于mTORC1复合物的失调常常出现在癌症中,因此研究人员目前正在分析是否SPAR会影响mTORC1其它与疾病有关的细胞功能。“这项研究发现令人激动,这代表了细胞内感应途径的一个全新机制,我们相信这将能为未来治疗策略产生重要的影响。”作者简介:Pier Paolo Pandolfi1994年开始在美国纽约Memorial-Sloan-Kettering Cancer Center从事肿瘤生物学和遗传学方向的研究生涯。他和同事成功利用小鼠为模型研究并揭示了多种肿瘤发病的分子机理和遗传学机制,包括白血病、淋巴瘤以及前列腺癌等实体肿瘤。值得一提的是,他在APL中两个重要的染色体重排导致的癌基因PML-RARa和PLZF-RARa的研究中建立了成功的转基因动物模型并阐明了其致癌的分子机制,为攻克此类白血病提供了良好的工具和坚实的理论基础。除此之外,近年来他对抑癌基因PML、PTEN、p53及原癌基因POKE,MON等在肿瘤干细胞方面的研究也颇有建树。

 

 

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